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免疫チェックポイント阻害療法において免疫プロファイリングは広く行われているが、抗原特異的免疫応答の正確な実態はいまだ明らかではない。本研究では、ステージⅢメラノーマ患者45例を対象とした、抗PD-1抗体ニボルマブ単回投与による前向きネオアジュバント臨床試験において、フルスペクトラルフローサイトメトリーによる抗原特異的免疫プロファイリングを実施した。解析には、治療前後の腫瘍および血液のペア検体、および病変のない所属リンパ節を用いた。

コンビナトリアルテトラマーシステムを用いて、HLA拘束性のメラノーマ特異的およびウイルス特異的CD8陽性T細胞集団10種を同時に追跡したところ、HLA-A1、A2、A3陽性患者の70％でメラノーマ特異的CD8陽性T細胞を検出した。特筆すべきことに、ニボルマブ単回投与後の腫瘍浸潤メラノーマ特異的CD8陽性T細胞は、その量・質ともに病理学的奏効と相関した。なかでも、腫瘍内のメラノーマ特異的CD8陽性T細胞におけるT-betの発現は、解析したすべての抗原特異的・非抗原特異的免疫特性のなかで、病理学的奏効と最も強く関連していた。

実際、T-betを発現する中間型疲弊(intermediate exhausted)CD8陽性T細胞は病理学的奏効と関連していたのに対し、CD39を発現する終末分化型疲弊(terminal differentiated exhausted)CD8陽性T細胞は非奏効と関連していた。さらに、病変のない所属リンパ節においても、メラノーマ特異的CD8陽性T細胞は疲弊表現型を示したが、T-betおよびCD39の発現により奏効例と非奏効例を区別できた。このことは、抗PD-1療法によって誘導される免疫応答の分岐が、二次リンパ組織において早期に生じる可能性を示唆している。

以上の知見は、臨床試験における抗原特異的プロファイリングの実現可能性と有用性を示すとともに、T-betおよび中間型疲弊CD8陽性T細胞応答が、治療転帰を規定する細胞機構およびバイオマーカーとなり得ることを示している。